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聚乙二醇对小分子药物的影响

来源:石家庄市海森化工有限公司  日期:2016-07-13 09:39:18  属于:产品技术
文章摘要:聚乙二醇( PEG) 最早用于修饰蛋白类药物, 可增加蛋白类药物的稳定性, 降低免疫原性,并可延长蛋白类药物在体内的半衰期。小分子药物经聚乙二醇修饰后可解决水溶性差、 半衰期短、 靶向性差和毒性大等问题。这使得许多疗效显著但因疏水性和毒性大而临床应用受到限制的小分子药物有了新的发展前景。近年来研究发现, 很多小分子药物也可采用聚乙二醇修饰技术。
药物的聚乙二醇(PEG)修饰是将活化的聚乙二醇通过化学方法耦联到蛋白质、多肽、小分子药物和脂质体上。在多数情况下,聚乙二醇通过化学键与药物分子“不稳定结合”,在发挥药效时需要在一定pH值或某些特定酶存在的条件下,水解释放出原游离药物后发挥疗效。聚乙二醇最早用于修饰蛋白类药物,可延长蛋白类药物在体内的半衰期,增加其稳定性,并降低免疫原性,增加体内活性等。多年研究表明,小分子药物经聚乙二醇修饰后可解决水溶性差、半衰期短、靶向性差和毒性大等问题。这使得许多疗效显著但因疏水性和毒性大而临床应用受到限制的小分子药物有了新的发展前景。
聚乙二醇对小分子药物的影响
 
 
1、增加药物的水溶性:大多数小分子药物经聚乙二醇修饰后其水溶性都会得到明显增强。喜树碱是一种抗肿瘤药物,对白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均具有疗效,其不稳定性和极低溶解性限制了该药物的临床应用。有报道称,用40ku的聚乙二醇对喜树碱20-OH进行修饰后形成的复合物在水中的溶解度约为2mg/mL,原药喜树碱溶解度的800倍。.紫杉醇是从太平洋杉树中分离出来的一种天然药物,对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌有很好疗效。然而由于其本身几乎不溶于水,大大限制了该药物的临床应用。
 
2、延长药物的半衰期:聚乙二醇修饰的脂质体能延长奥沙利铂在体内循环的时间,延缓药物的转化,其作用机理可能是聚乙二醇修饰的脂质体能有效躲避网状内皮系统的识别和吞噬,从而延缓在血液循环中的滞留时间。聚乙二醇修饰的阿糖胞苷不仅可改善其半衰期短的缺点,而且可以控制连接方式使其半衰期达到最佳的抗癌半衰期2~6h。
 
3、增加药物的靶向性:聚乙二醇对20-OH的修饰不仅增加了药物的水溶性,还提高了内酯的稳定性,同时赋予了药物抗肿瘤的靶向性。动物试验发现,经聚乙二醇化的喜树碱前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍,大大提高了其疗效。
 
4、增强药物的稳定性:活化的聚乙二醇与药物分子耦联后,药物分子质量显著增加,所形成的空间位阻可使药物不易受胃酸、酶的破坏,较好地保持其结构的稳定性。人参中的皂苷类成分具有促进物质代谢、提高人体免疫力、抗衰老等作用,其中人参皂苷Rg1在体内不稳定,在胃内易被分解成Rh1。研究发现,人参皂苷经聚乙二醇修饰后,Rg1在胃内的稳定性大大提高。
 
5、降低药物的毒副作用;多柔比星是常用的光谱抗肿瘤药物,临床上用于多种恶性肿瘤的一线治疗,但多柔比星的治疗指数较低,在杀伤肿瘤细胞的同时,也产生骨髓抑制、心脏损害及消化系统毒性等明显的不良反应,尤其是心脏损害,具有剂量累积性,限制了多柔比星的临床应用。经聚乙二醇修饰过的多柔比星作用时间延长、心脏毒性降低、对肿瘤靶向性好。对妇科肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤等多种肿瘤的疗效满意,同时能够有效改善不良反应,显著降低心脏毒性,提高多柔比星的治疗
 
目前,在各企业尚无能力开发完全创新药物的前提下,对已有药物进行聚乙二醇修饰,可以提升产品的疗效,延长产品生命周期;又可以降低产品开发成本及开发风险。可以预计,随着现代药物修饰技术及聚乙二醇合成纯化技术的发展,聚乙二醇修饰技术会扩展至抗真菌药、抗生素和免疫抑制剂等,提高各种药物的疗效并扩大其临床应用范围,前景十分广阔。


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